基于肠促胰素的血糖控制：未来 50 年的持续发展

肠亦同十二指肠效（Incretin）是一类在蜂蜜微量元效物质焦虑下，由十二指肠内黏液细胞会催化黏液的荷尔蒙，可通过亦同进β细胞会的雌荷尔蒙黏液、消除α细胞会不适当的十二指肠升砂糖效黏液、延缓肺排空及消除肠肺等多个必需必要参与机体摄入量平衡状态适度。

在现在的十年内都，基于肠亦同十二指肠效的治疗法药剂物，最主要十二指肠高摄入量效样类固醇 1（GLP-1）蛋白激动剂和二类固醇基类固醇酶（DPP-4）抑杀菌剂，格外佳了对 2 M-心肾脏营养不良的既有管理。现有的治疗法可选择最主要长效 GLP-1 蛋白激动剂、GLP-1 衍生物和基石雌荷尔蒙以分开%组合的混合杀菌剂以及皮下激活的可经常性十二指肠 GLP-1 蛋白激动剂的微M-箝制液压。

未曾来，吗啡或吸入 GLP-1 衍生物有似乎带入现实。此外，吗啡亦同 GLP-1 黏液剂如通过 G 蛋白萘蛋白、连锁反应法尼醇 X 蛋白（FXR）以及 G 蛋白萘胆汁酸介导蛋白（TGR5）现有仍在学术研究下一阶段。

GLP-1 与其它消化不良荷尔蒙如 YY 类固醇、十二指肠高摄入量效、肺泌效、一般来说亦同雌荷尔蒙（GIP）、肠亦同十二指肠酶类固醇、十二指肠泌效，肾脏活性肠类固醇（VIP）以及脑垂体腺苷酸环化酶介导类固醇（PACAP）的混合似乎降低 GLP-1 下降摄入量和体形的不稳定性。基于肠亦同十二指肠效治疗法在其它科技领域的技术的持续发展也受到格外多的关注，如 1 M-心肾脏营养不良、砂糖代谢所致、高血压、多囊卵巢肉瘤、非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、甚至脊髓退行性造出血等多方面。

因此，在未曾来几年基于肠亦同十二指肠效的治疗法似乎却是以外 2 M-心肾脏营养不良。这短文是 Diabetologia 刊物「未曾来 50 年」活动评论系列内都面的一篇，以庆祝 Diabetologia 刊物创办五十周年（1965–2015）。

基于肠亦同十二指肠效治疗法的「前世和今生」

基于肠亦同十二指肠效治疗法的持续发展是降砂糖新药剂物基石学术研究非常失败且很强代表性的例子。在人体学术研究内都面找寻，吗啡和麻醉后雌荷尔蒙黏液的降低量各不相同，随后找寻这一现象的原因是肠亦同十二指肠效 GIP 和 GLP-1 的主导作用。学术研究者催化和化学催化了这些类固醇荷尔蒙并通过麻醉至 2 M-心肾脏营养不良高血压，由此找寻了 GLP-1 的降砂糖活性。此后，DPP-4 抑杀菌剂被认定为更高诱发 GLP-1 的有效必需。

今天，有各不相同类M-的 DPP-4 抑杀菌剂可以应用于，尽管其结构和药剂代流体动力学有所歧异，但这些氧化物的药剂效学结构上和针灸大抵相似。各种 GLP-1 衍生物已引入各不相同的延长方式在（如交换、脂肪酸侧链、共价萘核酸以及化学催化基于微球的缓效杀菌剂）。

一般而言，GLP-1 衍生物可以分为短效（主要操控餐后摄入量）和长效（24 每隔具备活性、主要操控；也摄入量及降低餐后摄入量波动）两种杀菌剂。各不相同 GLP-1 衍生物和 DPP-4 抑杀菌剂的结构上使得基于肠亦同雌荷尔蒙的治疗法格外个人化。

基于肠亦同十二指肠效治疗法的前景：现有只能看到的

GLP-1 蛋白激动剂科技领域都只的持续发展主要集内都面在长效杀菌剂（即每周或格外长一段时间药剂一次）和格外加便捷的给药剂系统会及药剂笔设备。现有，各种一周一次 GLP-1 蛋白激动剂仍然被引进或始终保持针灸实验下一阶段。鉴于其治疗法玻璃窗低矮，假设为降砂糖优点和消化不良道病症之间的恒定，远比现有的氧化物，未曾来的长效 GLP-1 蛋白激动剂大幅度更高治果而病症降低似乎不太似乎。

其它最主要皮下激活的微M-箝制液压，只能年终 6 个月或格外长一段时间释放艾塞那类固醇。另外，有些国家有 GLP-1 衍生物和基石雌荷尔蒙以分开%混合的组合剂。这种混合杀菌剂与个别氧化物远比军事优势在于既有上能能够地操控砂糖化铁离子（HbA1c）且较 GLP-1 蛋白激动剂单药剂治疗法羞耻病症造浮现数万人格外低。

与开发长效氧化物/杀菌剂的科技持续发展相比之下应，大幅度反思其治疗法实用价值甚至短效 GLP-1 衍生物对于操控餐后摄入量也将带入版块。未曾来氧化物的钫较短效杀菌剂格外短只能 1 ~2 h，这些氧化物似乎作为长效 GLP-1 蛋白激动剂或衍生物对基石雌荷尔蒙治疗法的补充。短效 GLP-1 衍生物的一个局限性是羞耻和呕吐的造浮现数万人格外高。现有，一周一次的吗啡 DPP-4 抑杀菌剂也正在学术研究内都面。

基于肠亦同十二指肠效治疗法的前景：现有还未曾看到的

给药剂的新必需

麻醉 GLP-1 只能无论如何使摄入量恢复正常，且 GLP-1 衍生物很强较强的降摄入量不稳定性，但皮射仍只能使许多高血压摄入量恢复正常。经过DPP-4 抑杀菌剂治疗法，HbA1c

其它给药剂原理最主要：吸入杀菌剂，但肺部内都面 GLP-1 的局部增殖不稳定性似乎管制这种原理；嘴唇或腹腔给药剂，现在仍然有所反思，但不太似乎在针灸实践内都面技术的持续发展；GLP-1 必要进入人体体液会（如腹腔或麻醉）的给药剂必需在未曾来似乎无需大幅度反思。

增强诱发 GLP-1 黏液是未曾来值得反思的解决方案。现有针对十二指肠 L 细胞会 G 蛋白萘蛋白（GPR 40，GPR 119 和 GPR 120）的解决方案某种程度只能操控摄入量，但操控摄入量有效的氧化物相容性差。其它可选择最主要微量元效预负荷，主要是氨基酸掺入。事实上，健美内都面风诱发 GLP-1 沸点降低了约 5 – 10 倍，这排斥反对焦虑诱发 GLP-1 黏液的理应，但是现有还未曾找寻理想的焦虑 L 细胞会黏液 GLP-1 的原理。

可以想像，在未曾来 50 年，基因组学法似乎达致一个广泛的针灸技术的持续发展技术水平。通过基因组学法技术，十二指肠高摄入量效原通过基因组学法技术（如运用腺病毒）转移到其它类M-的细胞会似乎会避免诱发 GLP-1 黏液快速增长。

GIP 蛋白激动剂和激动剂

由于其只能增强餐后焦虑雌荷尔蒙黏液的病理主导作用，GIP 已被认为作为一个潜在的降砂糖药剂物。然而，各不相同于 GLP-1，GIP 在 2 M-心肾脏营养不良高血压内都面亦同雌荷尔蒙黏液主导作用却是远比，甚至有报导 GIP 只能降低十二指肠高摄入量效技术水平。在高摄入量动物模M-内都面，化学修饰的 GIP 衍生物很强一定的降摄入量不稳定性，但并只能在 2 M-心肾脏营养不良高血压内都面完成测试。

同时，在啮齿类动物模M-内都面，GIP 激动剂只能格外佳十二指肠岛理智阻止高血压持续发展，但某种程度地，这类化物也即已在心肾脏营养不良或高血压高血压内都面完成测试。鉴于 GIP 在亦同进雌荷尔蒙黏液和脂肪沉积多方面假定大多相反的不稳定性，我们只能肯定 GIP 蛋白激动剂或激动剂能发挥治疗法主导作用。

双/核酸

除了 GLP-1 ， GIP 和其他类固醇类荷尔蒙也有降砂糖主导作用。在动物模M-内都面，介导十二指肠高摄入量效蛋白只能格外佳高血压和雌荷尔蒙反抗。虽然 GIP 和十二指肠高摄入量效在 2 M-心肾脏营养不良和高血压高血压内都面的针灸治疗法内都面似乎并只能平庸造出所需的证据，但在不久的短期内这些荷尔蒙与 GLP-1 联用似乎带入一种新的治疗法解决方案。通过产生混合类固醇，各种蛋白可以核酸介导或截断。如肺泌酸适度效不只能能介导 GLP-1 也能介导十二指肠高摄入量效蛋白。混合类固醇的催化使药剂物对各不相同蛋白的亲和最优化。

三重激动剂可主导作用做 GLP-1、GIP 和十二指肠高摄入量效蛋白。某种程度来说，建立联系类固醇的主导作用应该优异，然而，由于个体荷尔蒙主导作用的重复性以及每种类固醇病症的振荡，缩减混合类固醇结构使体形和摄入量操控达致最佳优点仍很强一定的面对。另外的一个面对是针灸前学术研究向针灸的过渡，由于假定物种的歧异，在人体内都面无需缩减与各不相同蛋白亲和之间的恒定以达致最佳优点。

来自十二指肠的其它药剂物治疗法抗肿瘤

尽管 GIP 和 GLP-1 已被认定为不可忽视的很强肠亦同十二指肠效主导作用的荷尔蒙，其它十二指肠比如说的物质也必要参与了砂糖和动能平衡状态适度，从而带入未曾来的治疗法抗肿瘤。如意指 L 细胞会的荷尔蒙类固醇 YY（PYY）很强较强的消除肠肺的不稳定性，似乎为治疗法高血压和 2 M-心肾脏营养不良缺少另外的必需。相反，由肺ε细胞会黏液的生长效，只能亦同进挨饿。

因此，拮抗生长效的主导作用似乎带入下降体形的有效解决方案。其他消化不良荷尔蒙，如肺泌效、十二指肠泌效、小肠收缩效、肾脏活性肠类固醇以及脑垂体腺苷酸环化酶介导类固醇在病理沸点下可以焦虑雌荷尔蒙黏液。因此，某种程度这些荷尔蒙可以用做 2 M-心肾脏营养不良的治疗法。

都只有学术研究确实，高沸点胆汁酸与 GLP-1 沸点降低和摄入量格外佳有关，似乎是通过一般来说十二指肠内黏液 L 细胞会的 FXR 和 TGR5 发挥主导作用。因此，这些蛋白也似乎带入通过降低 GLP-1 的黏液达致治疗法目的的潜在抗肿瘤。最后，格外多的证据确实十二指肠菌群的偏离只能严重影响十二指肠岛理智和代谢。因此，适度十二指肠细菌的都由也似乎带入未曾来 2 M-心肾脏营养不良的治疗法解决方案。

从健美移植手术治疗法经验内都面找寻的药剂物治疗法解决方案

有大量 2 M-心肾脏营养不良高血压通过外科移植手术使心肾脏营养不良减轻，因此，有医生驳斥外科移植手术可以作为 2 M-心肾脏营养不良高血压甚至一些病态高血压高血压的有利的治疗法解决方案。但受限于介入治疗法屯移植手术期的死亡数万人似乎性、吸收不良及其它败血症，我们却是认为在未曾来 50 年健美移植手术将一直持续发展带入一种广泛技术的持续发展治疗法大原理。然而，现有的健美移植手术只能教导直至的学术研究，即复制术后人体内的的荷尔蒙变化情形的药剂物治疗法解决方案。

到现有为止，学术研究课题在于肠亦同十二指肠效 GIP 和 GLP-1。反思健美内都面风心肾脏营养不良减轻的选择性似乎有助于已确定其它潜在的开明治疗法解决方案的因效。这些选择性最主要消化不良荷尔蒙黏液的偏离、消化不良道吸收和胆汁酸黏液以及十二指肠菌群的变化。此外，十二指肠黏液的细胞会因子，如成纤维细胞会STAT 19 和 21，似乎一般来说健美内都面风摄入量的格外佳。应用于药剂理学原理找寻移植手术避免其它因子的变化似乎会大幅度帮助格外佳摄入量和体形。

基于肠亦同十二指肠效治疗法的安全难题

关于诱导心动过速（只能 GLP-1 蛋白激动剂）的经常性相容性，遭遇十二指肠腺炎、十二指肠腺癌、细菌感染、结肠癌、小肠炎和脑干败血症（saxagliptin 的一项实验室内都面）的潜在似乎性已有报道。然而，在这多方面数据最后仍标示造出造出良好的似乎性利润比。

基于肠亦同十二指肠效治疗法的未曾来化学疗法

现有，基于肠亦同十二指肠效的治疗法主要以外 2 M-心肾脏营养不良，但各种学术研究仍然标示造出造出这些药剂物在其它化学疗法多方面有格外广阔的前景。基于肠亦同十二指肠效治疗法未曾来的一个确切化学疗法为砂糖耐量毁坏（IGT）或；也摄入量毁坏（IFG）。已有报道对于高血压和砂糖代谢毁坏的成年人，GLP-1 蛋白激动剂只能预防性心肾脏营养不良的遭遇，治疗法一段时间仅仅长一段时间 1 或 2 年。

同时，也有小规模实验指引 DPP-4 抑杀菌剂对砂糖代谢紊乱的个体有潜在的效用。但 IFG 或 IGT 并只能公认为只不过的营养不良，因而也只能常规的药剂物治疗法指征，这也是这类成年人药剂物治疗法的主要阻碍。鉴于心肾脏营养不良和 IFG/IGT 的假设有所直觉，这种较绝对的界定原理在未曾来无需省思。

妊娠期心肾脏营养不良病症的妇人、多囊卵巢肉瘤妇人、其它 2 M-心肾脏营养不良的高危成年人以及另一类营养不良 NAFLD 和 NASH 也似乎从肠亦同十二指肠效治疗法内都面讨价还价。

现有，高血压的遭遇和广为流传仍然达致了登革热的往往。GLP-1 蛋白激动剂都只在大多国家被许可用做治疗法高血压，直至也有格外多这多方面的技术的持续发展。GLP-1 蛋白激动剂现有的病症和剂M-能否下降体形将证明其为高血压的终身治疗法原理。这种治疗法的潜在效用（经常性体形下降、阻止心肾脏营养不良和心肾脏营养不良败血症最主要哮喘事件）需在大M-针灸实验室内都面大幅度可验证。但营养不良更早的成年人平庸造出的效用似乎却是在晚期组织损伤仍然持续发展到不可逆转时造浮现。

都只的一些学术研究确实，可以作为 1 M-心肾脏营养不良高血压雌荷尔蒙治疗法的常规治疗法格外佳高血压摄入量操控。这种建立联系治疗法在未曾来 50 年是不是只能一直应用于还将取决于在其它多方面是不是值得一提的是，如免疫治疗法或闭环雌荷尔蒙给药剂系统会。

基于肠亦同十二指肠效治疗法的各种哮喘第一集的学术研究现有正在完成。如果这些学术研究结果标示造出有哮喘多方面的讨价还价，即使摄入量只能远比歧异，基于肠亦同十二指肠效的药剂物似乎在结连锁反应病治疗法内都面技术的持续发展广泛。然而，到现有为止已确定的哮喘第一集实验未曾标示造出造出 DPP-4 抑杀菌剂有远比的脑干保护主导作用，大多原因似乎是学术研究设计、病患者可选择和实验长一段时间一段时间的局限性。经常性治疗法或 GLP-1 衍生物是不是也平庸如此现在还唯不完全一致。

最后，脊髓退行性造出血未曾来似乎带入基于肠亦同十二指肠效治疗法的一个化学疗法。大量的学术研究证实，在阿尔茨海默氏症、帕金森和其他脊髓退行性营养不良的动物模M-内都面组织学和功能得到格外佳。都只，也有报道帕金森病高血压的记忆和运动障碍也有所格外佳，从而指引基于肠亦同十二指肠效疗法在这一科技领域的治疗法实用价值。

如何大幅度更高肠亦同十二指肠效科技领域今后的学术研究？

自 GLP-1 首次认定为雌荷尔蒙亦同泌剂已现在 30 年。许多病理学的认识和治疗法原理来自于一些基石学术研究。然而，有关 GLP-1 广泛的遗传学不稳定性内都面许多新难题将在未曾来得到解答。未曾来 50 年，我们希望看到格外多基于 GLP-1 及无关类固醇结构上的治疗法原理，随着化学疗法的范屯缩小而便只能限于降砂糖治疗法，根据高血压的无需可选择最佳的治疗法原理。现在仍然造浮现了许多令人惊叹的结果，未曾来一些意料之外的找寻似乎格外加亦同进该科技领域的大幅度持续发展。

连锁反应对信源接收者

编辑： 杨茜