基于肠促胰素的血糖控制：未来 50 年的其发展

肠促糖类素（Incretin）是一类在食可作微量元素可作质性刺激下，由消化的系统内排泄线粒体人工合成排泄的新陈代谢，可通过促进β线粒体的本品排泄、诱发α线粒体不适当的糖类升糖素排泄、在短期内胃排空及诱发嗜睡等多个简而言之参与机体高血压波形调节。

在只不过的十年里，基于肠促糖类素的用药可作抗生素，仅限于糖类高高血压素样药可作 1（GLP-1）线粒体内对乙酰氨基酚和二药可作基药可作酶（DPP-4）药可作，增加了对 2 M-高血压的基本管理。迄今的用药可作自由选择仅限于长效 GLP-1 线粒体内对乙酰氨基酚、GLP-1 嘌呤和基础性本品以比较简单比例组合的混杂药品以及皮下去除的可长期输注 GLP-1 线粒体内对乙酰氨基酚的微M-促使燃气。

本来，口服或吸入 GLP-1 嘌呤有似乎带进现实。此外，口服促 GLP-1 排泄剂如通过 G 复合物萘线粒体内、核能法尼醇 X 线粒体内（FXR）以及 G 复合物萘胆汁酸线粒体内线粒体内（TGR5）迄今仍在学术研究之当年。

GLP-1 与其它十二指肠新陈代谢如 YY 药可作、糖类高高血压素、胃泌素、依赖性促本品（GIP）、肠促糖类酶药可作、糖类泌素，甲状腺活性肠药可作（VIP）以及垂体腺苷酸环化酶线粒体内药可作（PACAP）的结合似乎上升 GLP-1 降高高血压和体型的effect。基于肠促糖类素用药可作在其它科技领域的应用于也受到越来越多的关注，如 1 M-高血压、糖代谢异常、高血压、多囊卵巢遗传性、非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、甚至神经细胞退行性原发性等特别。

因此，在本来几年基于肠促糖类素的用药可作似乎却是局限于 2 M-高血压。这一段话是 Diabetologia 杂志「本来 50 年」活动评论系列当中的一篇，以欢庆 Diabetologia 杂志创办五十周年（1965–2015）。

基于肠促糖类素用药可作的「当年世和今世」

基于肠促糖类素用药可作的持续发展是降糖新抗生素基础性学术研究极为借助于乎意料且有着代表性的例子。在化学可作质学术研究当中发掘出，口服和注射后本品排泄的上升量相异，随后发掘出这一现象的原因是肠促糖类素 GIP 和 GLP-1 的功用。学术研究者人工合成和制备了这些药可作新陈代谢并通过注射至 2 M-高血压病征，由此发掘出了 GLP-1 的降糖活性。后来，DPP-4 药可作被确普遍认为提高内源性 GLP-1 的有效简而言之。

今天，有相异类M-的 DPP-4 药可作可以用到，尽管其在结构上和药可作代可作理性质有所差异，但这些有机化合可作的药可作效学特性和结核病学大体上类似。各种 GLP-1 嘌呤已换用相异的延长模式（如交换、脂肪酸侧链、共价萘大分子以及制备基于微球的缓效药品）。

一般而言，GLP-1 嘌呤可以分为短效（主要支配餐后高血压）和长效（24 小时具备活性、主要支配和水高血压及减少餐后高血压波动）两种药品。相异 GLP-1 嘌呤和 DPP-4 药可作的特性使得基于肠促本品的用药可作更为个性化。

基于肠促糖类素用药可作的无疑：迄今都能注意到的

GLP-1 线粒体内对乙酰氨基酚科技领域在在的持续发展主要集当中在长效药品（即每周或更间歇注射一次）和更加便捷的给药可作的系统及注射笔设备。迄今，各种一周一次 GLP-1 线粒体内对乙酰氨基酚仍未被引进或所处抗病毒之当年。鉴于其用药可作窗窄小，定义为降糖效果和十二指消化的系统抗抑郁药相互间的有利于，相比现有的有机化合可作，本来的长效 GLP-1 线粒体内对乙酰氨基酚有所提高治果而抗抑郁药减少似乎不太似乎。

其它仅限于皮下去除的微M-促使燃气，都能连续 6 个年底或更间歇释放出来奥托那药可作。另外，有些国家有 GLP-1 嘌呤和基础性本品以比较简单比例混杂的组合剂。这种混杂药品与个别有机化合可作相比优势在于基本上能更好地支配半乳糖血红复合物（HbA1c）且较 GLP-1 线粒体内对乙酰氨基酚单药可功用药可作麻木抗抑郁药浮现率更高。

与开发长效有机化合可作/药品的持续发展趋势相对应，进一步阐述其用药可作潜力甚至短效 GLP-1 嘌呤对于支配餐后高血压也将带进热点。本来有机化合可作的半衰期较短效药品更短仅 1 ~2 h，这些有机化合可作似乎作为长效 GLP-1 线粒体内对乙酰氨基酚或嘌呤对基础性本品用药可作的足量。短效 GLP-1 嘌呤的一个缺点是麻木和呕吐的浮现率更高。迄今，一周一次的口服 DPP-4 药可作也将要学术研究当中。

基于肠促糖类素用药可作的无疑：迄今还未注意到的

给药可作的新简而言之

注射 GLP-1 都能完全使高血压恢复正常，且 GLP-1 嘌呤有着很强的降高血压effect，但皮射仍不能使许多病征高血压恢复正常。经过DPP-4 药可功用药可作，HbA1c

其它给药可作方法有仅限于：吸入药品，但肺当中 GLP-1 的大面积增殖effect似乎限制这种方法有；口腔或直肠给药可作，只不过仍未有所阐述，但不太似乎在结核病学实践当中应用于；GLP-1 单独进入化学可作质肺脏（如十二指肠或注射）的给药可作简而言之在本来似乎无需进一步阐述。

减慢内源性 GLP-1 排泄是本来值得阐述的策略性。迄今针对消化的系统 L 线粒体 G 复合物萘线粒体内（GPR 40，GPR 119 和 GPR 120）的策略性理论上都能支配高血压，但支配高血压有效的有机化合可作人身耐用性差。其它自由选择仅限于微量元素预节省成本，主要是核糖体成分。事实上，失眠手术后内源性 GLP-1 分子量上升了约 5 – 10 倍，这强烈反对性刺激内源性 GLP-1 排泄的理论依据，但是迄今还未发掘出理想的性刺激 L 线粒体排泄 GLP-1 的方法有。

可以显然，在本来 50 年，基因用药可作似乎降到一个最常的结核病学应用于水平。通过基因用药可作新技术，糖类高高血压素原通过基因用药可作新技术（如利用腺病毒）转移到其它类M-的线粒体似乎会所致内源性 GLP-1 排泄升高。

GIP 线粒体内对乙酰氨基酚和特异性

由于其都能减慢餐后性刺激本品排泄的生可作体功用，GIP 已被普遍认为作为一个潜在的降糖抗生素。然而，相异于 GLP-1，GIP 在 2 M-高血压病征当中促本品排泄功用却是相比，甚至有报导 GIP 都能上升糖类高高血压素水平。在高高血压灵长类动可作当中，化学修饰的 GIP 嘌呤有着一定的降高血压effect，但并不会在 2 M-高血压病征当中透过检测。

同时，在啮齿类灵长类动可作当中，GIP 特异性都能增加糖类岛感性制止高血压持续发展，但举例来说地，这类化可作也尚未在高血压或高血压病征当中透过检测。鉴于 GIP 在促进本品排泄和脂肪沉积特别存有部分相反的effect，我们不能肯定 GIP 线粒体内对乙酰氨基酚或特异性能发挥用药可作功用。

双/复合可作

除了 GLP-1 ， GIP 和其他药可作类新陈代谢也有降糖功用。在灵长类动可作当中，线粒体内糖类高高血压素线粒体内都能增加高血压和本品抵抗。虽然 GIP 和糖类高高血压素在 2 M-高血压和高血压病征当中的结核病学用药可作当中似乎并不会体现借助于足够的确凿，但在不久的本来这些新陈代谢与 GLP-1 联用似乎带进一种新的用药可作策略性。通过产生混杂药可作，各种线粒体内可以复合可作线粒体内或阻断。如胃泌酸调节素不仅能线粒体内 GLP-1 也能线粒体内糖类高高血压素线粒体内。混杂药可作的人工合成使抗生素对相异线粒体内的依赖性最优化。

三重对乙酰氨基酚可功用以 GLP-1、GIP 和糖类高高血压素线粒体内。理论上来说，联合药可作的功用应该不错，然而，由于个体新陈代谢功用的复杂性以及每种药可作抗抑郁药的叠加，修改混杂药可作在结构上使体型和高血压支配降到最佳效果仍有着一定的挑战。另外的一个挑战是结核病学当年学术研究向结核病学学术研究的发挥功用，由于存有可作种的差异，在化学可作质当中无需修改与相异线粒体内依赖性相互间的有利于以降到最佳效果。

来自消化的系统的其它抗生素用药可作靶点

尽管 GIP 和 GLP-1 已被确普遍认为最重要的有着肠促糖类素功用的新陈代谢，其它消化的系统来源的可作质也参与了糖和能量波形调节，从而带进本来的用药可作靶点。如来源于 L 线粒体的新陈代谢药可作 YY（PYY）有着很强的诱发嗜睡的effect，似乎为用药可作高血压和 2 M-高血压提供另外的简而言之。相反，由胃ε线粒体排泄的孕酮，都能促进饥饿。

因此，拮抗孕酮的功用似乎带进降高体型的有效策略性。其他十二指肠新陈代谢，如胃泌素、糖类泌素、胆囊收缩素、甲状腺活性肠药可作以及垂体腺苷酸环化酶线粒体内药可作在生可作体分子量下可以性刺激本品排泄。因此，理论上这些新陈代谢可以用以 2 M-高血压的用药可作。

在在有学术研究指借助于，高分子量胆汁酸与 GLP-1 分子量上升和高血压增加有关，似乎是通过线粒体内消化的系统内排泄 L 线粒体的 FXR 和 TGR5 发挥功用。因此，这些线粒体内也似乎带进通过上升 GLP-1 的排泄降到用药可作目标的潜在靶点。之后，越来越多的确凿指借助于消化的系统菌种的改变都能影响糖类岛感性和代谢。因此，调节消化的系统细菌的组成也似乎带进本来 2 M-高血压的用药可作策略性。

从失眠手术用药可作科学知识当中发掘出的抗生素用药可作策略性

有大量 2 M-高血压病征通过外科手术使高血压缓解，因此，有医生提借助于外科手术可以作为 2 M-高血压病征甚至一些强迫症高血压病征的有利的用药可作策略性。但毕竟介入用药可作裹手术期的死亡率似乎性、转化不良及其它并发症，我们却是普遍认为在本来 50 年失眠手术将再次持续发展带进一种最常应用于用药可作大方法有。然而，迄今的失眠手术都能他的学生以当年的学术研究，即复制术后体内的的新陈代谢波动持续性的抗生素用药可作策略性。

到迄今为止，学术研究重点项目在于肠促糖类素 GIP 和 GLP-1。阐述失眠手术后高血压缓解的程序似乎有助于未确定其它潜在的激进用药可作策略性的考量。这些程序仅限于十二指肠新陈代谢排泄的改变、十二指消化的系统转化和胆汁酸排泄以及消化的系统菌种的波动。此外，消化的系统排泄的线粒体因子，如成纤维线粒体生长因子 19 和 21，似乎线粒体内失眠手术后高血压的增加。用到分子生可作学方法有找到手术所致其它因子的波动似乎会进一步帮助增加高血压和体型。

基于肠促糖类素用药可作的人身安全持续性

关于诱导心动过速（仅 GLP-1 线粒体内对乙酰氨基酚）的长期人身耐用性，遭遇糖类腺炎、糖类腺癌、膀胱癌、尿毒症、胆囊炎和心脏心律不整（saxagliptin 的一项实验当中）的潜在似乎性已有引述。然而，在这特别数据之后仍推测借助于良好的似乎性收益比。

基于肠促糖类素用药可作的本来药品

迄今，基于肠促糖类素的用药可作主要局限于 2 M-高血压，但各种学术研究仍未推测借助于这些抗生素在其它药品特别有更为广阔的无疑。基于肠促糖类素用药可作本来的一个确切药品为糖耐量损害（IGT）或和水高血压损害（IFG）。已有引述对于高血压和糖代谢损害的一些人，GLP-1 线粒体内对乙酰氨基酚都能预防性高血压的遭遇，用药可作时间至少持续 1 或 2 年。

同时，也有除此以外实验提示 DPP-4 药可作对糖代谢紊乱的个体有潜在的好处。但 IFG 或 IGT 并不会公普遍认为真正的病症，因而也不会常规的抗生素用药可作指征，这也是这类一些人抗生素用药可作的主要促使。鉴于高血压和 IFG/IGT 的定义有所单纯，这种较绝对的分类方法有在本来无需反思。

孕期高血压哮喘的妇女、多囊卵巢遗传性妇女、其它 2 M-高血压的高危一些人以及另一类病症 NAFLD 和 NASH 也似乎从肠促糖类素用药可作当中获益。

迄今，高血压的遭遇和风行仍未降到了结核病的总体。GLP-1 线粒体内对乙酰氨基酚在在在部分国家被批准用以用药可作高血压，以当年也有更多这特别的应用于。GLP-1 线粒体内对乙酰氨基酚现有的剂量和剂M-能否降高体型将假定其为高血压的终身用药可作方法有。这种用药可作的潜在好处（长期体型降高、制止高血压和高血压并发症仅限于心甲状腺事件）需在大M-抗病毒当中进一步验证。但病症后期的一些人体现借助于的好处似乎却是在中期组织损伤仍未持续发展到不可逆转时浮现。

在在的一些学术研究指借助于，可以作为 1 M-高血压病征本品用药可作的辅助用药可作增加病征高血压支配。这种联合用药可作在本来 50 年有否都能再次用到还将取决于在其它特别有否有所改进，如免疫用药可作或闭环本品给药可作的系统。

基于肠促糖类素用药可作的各种心甲状腺故事情节的学术研究迄今将要透过。如果这些学术研究结果推测有心甲状腺特别的获益，即使高血压不会相比差异，基于肠促糖类素的抗生素似乎在冠心病用药可作当中应用于最常。然而，到迄今为止完成的心甲状腺故事情节实验未推测借助于 DPP-4 药可作有相比的心脏保护功用，部分原因似乎是学术研究内部设计、病人自由选择和实验持续时间的局限性。长期用药可作或 GLP-1 嘌呤有否也体现如此现在还尚不明确。

之后，神经细胞退行性原发性本来似乎带进基于肠促糖类素用药可作的一个药品。大量的学术研究证实，在阿尔茨海默氏症、帕金森和其他神经细胞退行性病症的灵长类动可作当中病毒学和的系统得到增加。在在，也有引述帕金森病病征的潜意识和运动障碍也有所增加，从而提示基于肠促糖类素疗法在这一科技领域的用药可作潜力。

如何进一步提高肠促糖类素科技领域今后的学术研究？

自 GLP-1 首次确普遍认为本品促泌剂已只不过 30 年。许多生可作体学的了解到和用药可作方法有来自于一些基础性学术研究。然而，有关 GLP-1 最常的生可作学effect当中许多新持续性将在本来得到正确性。本来 50 年，我们希望注意到更多基于 GLP-1 及无关药可作特性的用药可作方法有，随着药品的范裹扩大而取而代之仅限于降糖用药可作，根据病征的无需自由选择最佳的用药可作方法有。只不过仍未浮现了许多令人惊叹的结果，本来一些意料之外的发掘出似乎更加促进该科技领域的进一步持续发展。

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编辑： 杨茜